Web Analytics
No module Published on Offcanvas position

RAS Mutation in Mucinous Carcinoma of the Ovary


  สรุปงานวิจัย:

RAS Mutation in Mucinous Carcinoma of the Ovary

การกลายพันธุ์ของ RAS ในมะเร็งรังไข่

 

กลุ่มยีน RAS เป็นกลุ่มยีนที่สำคัญในร่างกายมนุษย์ ซึ่งประกอบไปด้วยยีน KRASHRAS และ NRAS โดยมีบทบาทหลักในการสร้างโปรตีนซึ่งมีหน้าที่ควบคุมการถ่ายทอดสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตและการแบ่งตัวของเซลล์ ในผู้ป่วยโรคมะเร็งพบว่า ยีน RAS เป็นกลุ่มยีนที่พบว่ามีการกลายพันธุ์บ่อยที่สุดคือ ประมาณร้อยละ 30

คุณสมบัติของยีน RAS

  • หน้าที่: ยีน RAS สร้างโปรตีนที่ทำหน้าที่เป็นสวิตช์โมเลกุล โดยจะเปลี่ยนสถานะระหว่างแอคทีฟ (GTP-bound)* และไม่แอคทีฟ (GDP-bound) การกระตุ้นจาก Growth factors จะทำให้โปรตีน RAS ทำงานและส่งสัญญาณไปยังเส้นทางต่างๆใน MAPK pathway ที่ส่งผลต่อการแบ่งตัวและการอยู่รอดของเซลล์
*RAS gene เป็นหนึ่งในตัวอย่างที่สำคัญของ G-protein หรือ Guanine nucleotide-binding protein ที่มีบทบาทสำคัญในกระบวนการส่งสัญญาณภายในเซลล์ โดย RAS ไม่เหมือน G-protein ที่มีหลายหน่วยย่อย แต่จะเป็น monomeric G-protein (โปรตีน G ที่มีหน่วยเดียว) ซึ่งทำหน้าที่คล้ายกันในการเป็นตัวสวิตช์ควบคุมการส่งสัญญาณของเซลล์ สถานะแอคทีฟจะจับกับ Guanosine Triphosphate (GTP-Bound)
  • การกลายพันธุ์: การกลายพันธุ์ในยีน RAS เป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้เกิดมะเร็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งมะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งปอด และมะเร็งตับอ่อน การกลายพันธุ์นี้จะทำให้โปรตีน RAS ทำงานอย่างต่อเนื่อง แม้จะไม่มีสัญญาณกระตุ้นจากภายนอก ส่งผลให้เซลล์แบ่งตัวอย่างไร้การควบคุม 

การกลายพันธุ์ของยีน RAS ทำให้เซลล์มะเร็งมีการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็วและสามารถแพร่กระจายไปยังส่วนต่างๆ ของร่างกายได้ง่ายขึ้น ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ในยีน KRAS มักจะไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาที่ออกฤทธิ์เฉพาะเจาะจง เช่น ยาต้าน EGFR** ซึ่งเป็นเหตุผลที่ทำให้การตรวจสอบสถานะของยีนนี้มีความสำคัญในการวางแผนการรักษา การรู้สถานะของยีน RAS ช่วยให้แพทย์สามารถเลือกวิธีการรักษาที่เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละรายได้ดีขึ้น ลดความเสี่ยงจากผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์และค่าใช้จ่ายในการรักษา โดยรวมแล้ว ยีน RAS มีบทบาทสำคัญในกระบวนการเกิดมะเร็ง และการตรวจสอบสถานะของมันสามารถช่วยในการพัฒนาวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นสำหรับผู้ป่วยมะเร็ง

**EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) เป็น receptor tyrosine kinase (RTK) ที่มีบทบาทสำคัญในการควบคุมกระบวนการต่างๆ เช่น การเจริญเติบโต การแบ่งตัว และการอยู่รอดของเซลล์ มันทำงานโดยการรับสัญญาณจาก epidermal growth factor (EGF) และกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของเซลล์

 

Mucinous Carcinoma of the Ovary

มะเร็งรังไข่เป็นหนึ่งในมะเร็งที่เป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตจากมะเร็งในผู้หญิงทั่วโลก ชนิดของมะเร็งรังไข่ สามารถจำแนกออกเป็นกลุ่มตามแหล่งที่มาของเซลล์และลักษณะทางพยาธิวิทยา ได้แก่ มะเร็งเยื่อบุผิวรังไข่ (Epithelial Ovarian Tumors) มะเร็งเซลล์สืบพันธุ์ (Germ Cell Tumors) และมะเร็งเนื้อเยื่อสโตรมา (Stromal Tumors) 

ภาพ 1 ชนิดของมะเร็งรังไข่ตามแหล่งที่มาของเซลล์และลักษณะทางพยาธิวิทยา


ในบรรดามะเร็งรังไข่ทั้งหมด มี Mucinous Carcinoma of the Ovary หรือ Mucinous Ovarian Cancer - MOC เป็นหนึ่งในมะเร็งเยื่อบุผิวรังไข่ที่มีลักษณะเฉพาะความแตกต่างจากมะเร็งชนิดอื่นๆ ทั้งในแง่ของลักษณะการพัฒนาของโรคและการตอบสนองต่อการรักษาโดยเนื้องอกจะเกิดจากเซลล์ในเยื่อบุผิวของรังไข่จะประกอบด้วยเซลล์ที่ผลิตสารที่มีลักษณะคล้ายมูกเมือกซึ่งทำให้มีความซับซ้อนและท้าทายต่อการตรวจจับและรักษา ถือเป็นมะเร็งที่พบได้น้อยในประเทศตะวันตก แต่กลับพบได้บ่อยในประเทศแถบเอเชีย โดยเฉพาะในประเทศไทยที่พบบ่อยเป็นอันดับสองในระบบสืบพันธุ์เพศหญิง อุบัติการณ์ของผู้ป่วยรายใหม่คือ 6.2 รายต่อประชากร 100,000 คนต่อปี 

ความท้าทายในการศึกษาและการพัฒนาวิธีการตรวจคัดกรอง

มะเร็งเชนิดนี้มักจะไม่แสดงอาการที่ชัดเจนในระยะแรก ซึ่งทำให้การตรวจพบมะเร็งในระยะเริ่มต้นเป็นเรื่องยาก อาการที่ผู้ป่วยมักจะพบเมื่อมะเร็งเริ่มลุกลามแล้ว ได้แก่ อาการท้องอืด, ปวดท้อง, หรือการเปลี่ยนแปลงในรอบเดือน น่าเสียดายที่การตรวจคัดกรองด้วยวิธีการทั่วไป เช่น ตรวจภายใน (Pelvic Exam) สารบ่งชี้มะเร็ง (tumor marker) หรืออัลตราซาวนด์ยังไม่สามารถตรวจพบได้อย่างมีประสิทธิภาพในระยะเริ่มต้น เนื่องจากอาการไม่เด่นชัดและไม่สามารถตรวจพบได้ง่าย จึงทำให้ผู้ป่วยมักได้รับการวินิจฉัยเมื่อมะเร็งอยู่ในระยะที่ลุกลามแล้ว ซึ่งเป็นสาเหตุที่ทำให้การรักษาในบางกรณีไม่ประสบความสำเร็จ

การตรวจพบมะเร็งในระยะเริ่มต้นมีความสำคัญอย่างยิ่งในการเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย การพัฒนาเทคโนโลยีการตรวจคัดกรองที่สามารถตรวจจับมะเร็งได้เร็วขึ้น รวมถึงการศึกษาความผิดปกติทางพันธุกรรมสามารถช่วยเพิ่มโอกาสในการตรวจพบและรักษามะเร็งในระยะแรก ซึ่งจะส่งผลดีต่อการพยากรณ์โรคและการรักษาในระยะยาว

ในอนาคต การรักษาด้วยวิธีที่มีความแม่นยำมากขึ้น (Precision Medicine) ที่ใช้ข้อมูลพันธุกรรมของผู้ป่วยในการกำหนดแผนการรักษาเฉพาะบุคคล อาจเป็นทางเลือกใหม่ในการต่อสู้กับมะเร็งเพื่อเพิ่มคุณภาพชีวิตและอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย ดังนั้นการศึกษาเกี่ยวกับการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมอาจมีบทบาทในการตรวจหาตั้งแต่ระยะเริ่มต้น

การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม

การศึกษาเกี่ยวกับพันธุศาสตร์ของมะเร็งรังไข่ Mucinous Carcinoma ยังคงอยู่ในระยะเริ่มต้น แม้ว่ามะเร็งประเภทนี้จะมีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับกลไกการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง เช่น RAS/RAF/MAPK และ PI3K/AKT pathway ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นให้เซลล์มะเร็งมีการแบ่งตัวและเจริญเติบโตผิดปกติ 

กลไกเหล่านี้เป็นที่มาของการพัฒนาแนวทางการรักษาที่มีการกำหนดเป้าหมาย (Targeted Therapy) ซึ่งเป็นการใช้ยาเฉพาะในการปรับเปลี่ยนกลไกการทำงานของเซลล์มะเร็งที่มีการกลายพันธุ์ การศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับการกลายพันธุ์เหล่านี้สามารถช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาและพัฒนาการตรวจคัดกรองให้มีความแม่นยำยิ่งขึ้น

กระบวนการศึกษา

หลังได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการจริยธรรมการวิจัยในมนุษย์ของมหาวิทยาลัยจุฬาลงกรณ์ มีการคัดเลือกผู้ป่วยจากฐานข้อมูล และถูกทดสอบโดยกระบวนการย้อมสีทางภูมิคุ้มกันวิทยา (CK7, CK20, CDX2) รวมกับรวบรวมข้อมูลทางคลินิก และผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่ามีมะเร็งมาทดสอบทางพันธุกรรมโดย ColoCarta Panel v1.0 บน MassArray® *** ในการวิเคราะห์การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม ช่วยให้สามารถระบุการกลายพันธุ์ 32 ชนิดในมะเร็ง 6 ชนิด ได้แก่ BRAF (D594V, V600E, V600K, V600L, V600R), HRAS (Q61L), KRAS (A59T, G12A, G12C, G12D, G12F, G12R, G12S, G12V, G13D, G61H, Q61L), MET (R970C, T992I), NRAS (G12C, G12V, G13C, G13V, Q61E, Q61H) และ PIK3CA (C420R, E542K, E545K, H701P, H1047R, Q546K, R88Q) หลังจากกระบวนการทดสอบทางพันธุกรรมข้อมูลทั้งหมดถูกบันทึกและวิเคราะห์ 

MassARRAY จาก Agena Bioscience เป็นเทคโนโลยีที่ใช้ MALDI-TOF Mass Spectrometry สำหรับวิเคราะห์ DNA เช่น ตรวจ SNPs, DNA methylation, และ การกลายพันธุ์ในมะเร็ง มีความแม่นยำสูง, รวดเร็ว, และคุ้มค่า อ่านเพิ่มเติมเกี่ยวกับเทคโนโลยี MassARRAY ได้ที่หัวข้อ เทคโนโลยีการตรวจวิเคราะห์สารพันธุกรรมชั้นสูง (MassARRAY Technology)

ผลการศึกษา

  1. ความชุกของการกลายพันธุ์:
    • การกลายพันธุ์ใน KRAS พบ 54% (27 จาก 50 ราย) ขณะที่การกลายพันธุ์ใน PIK3CA และ BRAF พบ 8% (4 ราย) และ 2% (1 ราย) ตามลำดับ
    • ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มีการกลายพันธุ์ในKRAS ถูกวินิจฉัยในระยะที่ 1 โดยไม่มีการกลับเป็นซ้ำหรือเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับโรคในผู้ป่วยเหล่านี้
  2. ผลกระทบต่อการพยากรณ์โรค:
    • ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ในKRAS แสดงให้เห็นถึงการพยากรณ์โรคที่ดี โดยมีอายุเฉลี่ยโดยไม่มีสัญญาณหรืออาการของโรคประมาณ 171 เดือน
    • การไม่มีการกลับเป็นซ้ำในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ในKRAS ชี้ให้เห็นว่าอาจมีบทบาทในการป้องกันความก้าวหน้าของโรค
  3. กลไกการเกิดโรค:
    • การมีอยู่ของการกลายพันธุ์ในKRAS ถือเป็นเหตุการณ์เริ่มต้นในการเกิดมะเร็งเมือกรังไข่ซึ่งสนับสนุนสมมติฐานว่าการกลายพันธุ์เหล่านี้มีความสำคัญต่อความก้าวหน้าจากรูปแบบที่ไม่เป็นพิษเป็นภัยไปสู่รูปแบบที่เป็นมะเร็ง
    • การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการสูญเสียCDKN2A ก็พบได้บ่อยในกระบวนการเกิดมะเร็งเมือกรังไข่ซึ่งเน้นถึงปัจจัยทางพันธุกรรมหลายประการที่เกี่ยวข้องในการพัฒนาเนื้องอก
  4. การศึกษาเปรียบเทียบ:
    • ความถี่ของการกลายพันธุ์ในKRAS ในเนื้องอกมะเร็งเมือกรังไข่สูงกว่ามะเร็งอื่น ๆ ที่ผลิตเมือก เช่น มะเร็งลำไส้ใหญ่ ซึ่งมีอัตราการกลายพันธุ์ต่ำกว่า (22-39%) สำหรับ KRAS และ 8-6.6% สำหรับ BRAF 

การระบุและวิเคราะห์การกลายพันธุ์ของ RAS โดยเฉพาะอย่างยิ่ง KRAS เป็นสิ่งสำคัญในการเข้าใจพยาธิวิทยาและพยากรณ์โรคของมะเร็งเยื่อบุผิวชนิดเมือกรังไข่ ผลการวิจัยเหล่านี้เน้นความสำคัญของการตรวจสอบทางพันธุกรรมในการชี้นำการตัดสินใจรักษาและปรับปรุงผลลัพธ์ของผู้ป่วย งานวิจัยเพิ่มเติมยังจำเป็นเพื่อสำรวจกลไกโมเลกุลที่อยู่เบื้องหลังการกลายพันธุ์เหล่านี้และบทบาทของมันในการก้าวหน้าของโรค

 

Reference

ข้อมูลจากงานวิจัย

Panyavaranant, P., Teerapakpinyo, C., Pohthipornthawat, N., Oranratanaphan, S., Shuangshoti, S., & Triratanachat, S. (2019). RAS mutation in mucinous carcinoma of the ovary. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP20(4), 1127.

 
สามารถอ่านเพิ่มเติมเกี่ยวกับเทคโนยีของ MassARRAY® System  ได้ที่
https://www.lifomics.com/MA.html

 

Maneesawan Dansawan