ในเดือนตุลาคม 2024 มีการเรียกคืนยา Duloxetine หลายพันขวด เนื่องจากพบสิ่งเจือปนที่เป็นไนโตรซามีน ซึ่งเกี่ยวข้องกับสารออกฤทธิ์ NDSRI เช่น N-Nitroso Duloxetine ปัญหานี้สำคัญสำหรับผู้ผลิตยา ตั้งแต่ที่พบสิ่งเจือปนไนโตรซามีนครั้งแรกในปี 2018 การวัดสิ่งเจือปนเหล่านี้อย่างแม่นยำจึงเป็นสิ่งสำคัญเพื่อป้องกันทั้งการเรียกคืนผลิตภัณฑ์และผล Positive False
ในแวดวงเคมีวิเคราะห์ ความแม่นยำในการหาปริมาณสิ่งเจือปนมีความสำคัญสูงสุด บริษัทผลิตยาต่างมุ่งเน้นที่มาตรฐานความปลอดภัยและประสิทธิภาพของยา ดังนั้นการเลือกใช้เทคโนโลยีแมสสเปกโตรมิเตอร์ที่เหมาะสมจึงเป็นปัจจัยสำคัญ บทความนี้จะเปรียบเทียบการใช้เทคโนโลยี Orbitrap ของ Thermo Scientific กับเครื่องวิเคราะห์มวลแบบ Quadrupole ซึ่งใช้กันอย่างแพร่หลาย โดยแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่ดีกว่าของ Orbitrap ในการแยกและวิเคราะห์ปริมาณสิ่งเจือปน โดยเฉพาะในการตรวจหา N-Nitroso Duloxetine ในสารออกฤทธิ์และผลิตภัณฑ์ยา Duloxetine
หนึ่งในข้อดีสำคัญของเทคโนโลยี Orbitrap คือความสามารถในการให้ค่าความละเอียดสูงสุดถึง 500,000 หรือมากกว่านั้นที่ช่วงมวลต่อประจุ (m/z) ต่ำ ซึ่งสำคัญสำหรับการวิเคราะห์โมเลกุลขนาดเล็ก ความละเอียดสูงนี้ช่วยให้สามารถแยกไอออนที่มีค่า m/z ใกล้เคียงกันได้อย่างแม่นยำ ลดปัญหาการซ้อนทับของพีค
ข้อดีของความละเอียดสูงของ Orbitrap ได้แก่
- การแยกพีคที่ดีกว่าในตัวอย่างที่ซับซ้อนที่มีสารที่มีค่า m/z ใกล้เคียงกัน ความละเอียดสูงช่วยแยกพีคที่ซ้อนทับกันได้อย่างชัดเจน
- อัตราส่วนสัญญาณต่อสัญญาณรบกวนที่ดีขึ้นความละเอียดสูงช่วยลดสัญญาณรบกวนจากพื้นหลัง ทำให้สเปกตรัมมีความชัดเจน
- Orbitrap สามารถวิเคราะห์รูปแบบไอโซโทปได้อย่างแม่นยำ ช่วยในการระบุสูตรโมเลกุลและโครงสร้างของสารได้อย่างถูกต้อง
- ลดสัญญาณรบกวนทางเคมีในตัวอย่างที่ซับซ้อนที่มีสารรบกวนทางเคมี Orbitrap สามารถลดสัญญาณรบกวนเหล่านั้น ทำให้สามารถตรวจหาสารปนเปื้อนที่มีปริมาณต่ำได้ดีขึ้น
ในการสแกนแบบ Full Scan ของสารออกฤทธิ์ Duloxetine พบว่ามีพีครบกวนที่มีปริมาณสูงซึ่งอยู่ใกล้กับพีคของ N-Nitroso Duloxetine ปัญหานี้ซับซ้อนขึ้นเมื่อพบว่าไอโซเมอร์ของ ¹³C ของพีครบกวนมีค่าต่างจากพีคของ N-Nitroso Duloxetine เพียง 0.0083 amu (ดูภาพที่ 1) ในทางตรงกันข้าม เครื่อง Quadrupole ระดับสูงมักมีความสามารถในการแยกมวลได้แค่ 0.4 – 0.7 Th ซึ่งไม่สามารถแยกความแตกต่างระหว่างไอโซเมอร์ ¹³C ของพีครบกวนกับพีคของสารที่ต้องการวิเคราะห์ได้ ดังนั้น เทคโนโลยี Orbitrap จึงเป็นตัวเลือกที่ดีกว่าในการวิเคราะห์สิ่งเจือปนที่มีปริมาณต่ำในยา Duloxetine
รูปที่ 1 แสดงสเปกตรัมที่เปรียบเทียบความใกล้เคียงกันของพีครบกวน (m/z 348.1028) และไอโซเมอร์ ¹³C ของพีครบกวน (m/z 349.1064) (ด้านบน)
กับพีคของสิ่งเจือปนที่ต้องการวิเคราะห์ N-Nitroso Duloxetine (m/z 349.0981) (ด้านล่าง)
เครื่องแมสสเปกโตรเมทรีแบบ Triple Quadrupole มักมีความสามารถในการคัดเลือกไอออนเพิ่มเติม โดยการตรวจสอบไอออนที่เกิดจากการแตกตัวของไอออนต้นแบบที่เลือกไว้เป็นพิเศษอย่างไรก็ตามในกรณีนี้พีค รบกวนมีไอออนผลิตภัณฑ์ที่คล้ายกันมากหลังจากเกิดการสลายตัว (ตามที่แสดงในตารางที่ 1)
ตารางที่ 1 แสดงการเปรียบเทียบไอออนตั้งต้นและไอออนผลิตภัณฑ์ระหว่าง N-Nitroso Duloxetine และพีครบกวน ซึ่งมีความแตกต่างกันเพียง 23.77 ppm และ 62.43 ppm ตามลำดับ
ความแตกต่างที่น้อยนี้ทำให้การแยกแยะทั้งสองชนิดทำได้ยาก ส่งผลให้การประเมินปริมาณสิ่งเจือปน N-Nitroso Duloxetine อาจสูงกว่าความเป็นจริง (ตามที่แสดงในรูปที่ 2 และตารางที่ 2)
รูปที่ 2 แสดงโครมาโทแกรม SRM ของ N-Nitroso Duloxetine ที่มีค่าความคลาดเคลื่อนของมวล 0.4 amu (ด้านบน) และโครมาโทแกรม MS2 แบบกำหนดเป้าหมาย (PRM)
ที่มีค่าความคลาดเคลื่อนของมวล 5 ppm (ด้านล่าง) เทคโนโลยี Orbitrap ซึ่งมีความคลาดเคลื่อนของมวลที่แคบกว่าจึงสามารถกรองค่า m/z ได้อย่างแม่นยำกว่า ทำให้สามารถวัดเฉพาะสารที่ต้องการวิเคราะห์ได้อย่างถูกต้อง
ผลกระทบจากข้อมูลนี้คือ การประเมินปริมาณสิ่งเจือปน N-Nitroso Duloxetine ที่สูงเกินจริงอาจส่งผลให้การผลิตหยุดชะงักและต้องมีการสอบสวน นอกจากนี้ยังอาจนำไปสู่การเรียกคืนผลิตภัณฑ์โดยไม่จำเป็น ซึ่งจะทำให้ผู้ผลิตต้องแบกรับค่าใช้จ่ายจำนวนมาก
ตารางที่ 2. การเปรียบเทียบระดับสิ่งเจือปนที่วัดได้ด้วยแมสสเปกโตรเมทรีแบบ Quadrupole และ Orbitrap
การใช้เทคโนโลยี Orbitrap ในการทดสอบผลิตภัณฑ์ในกระบวนการผลิต
- เพิ่มความมั่นใจในความปลอดภัยและประสิทธิภาพของยาเทคโนโลยีนี้ช่วยให้มั่นใจว่ายาที่วางขายในตลาดปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ นอกจากนี้ยังช่วยหลีกเลี่ยงผลกระทบต่างๆ ซึ่งอาจนำไปสู่การหยุดการผลิตหรือการเรียกคืนผลิตภัณฑ์โดยไม่จำเป็น
- เพิ่มประสิทธิภาพในการวิเคราะห์ตัวอย่างที่ซับซ้อนอาจใช้เวลานานในการพัฒนาวิธีการและการวิเคราะห์ แต่การใช้ Orbitrap ช่วยลดทั้งเวลาในการพัฒนาและระยะเวลาในการวิเคราะห์ ด้วยความละเอียดสูงและความแม่นยำในการเก็บข้อมูลที่ช่วยเสริมการแยกสารด้วยเทคนิคโครมาโทกราฟี ประสิทธิภาพนี้ไม่เพียงช่วยเร่งกระบวนการวิเคราะห์ แต่ยังเพิ่มความน่าเชื่อถือในการตรวจจับและหาปริมาณสิ่งเจือปน
เทคโนโลยี Orbitrap นับเป็นเทคโนโลยีสำคัญในการยกระดับมาตรฐาน GMP ความสามารถในการแยกพีค รบกวนด้วยความแม่นยำสูงทำให้มันเป็นเครื่องมือที่มีค่าอย่างยิ่งสำหรับนักวิจัยและนักวิเคราะห์ที่ทำงานกับตัวอย่างที่ซับซ้อน แม้ว่าเครื่องแมสสเปกโตรเมทรีแบบ Triple Quadrupole จะยังมีบทบาทอยู่ แต่ประสิทธิภาพที่เหนือกว่าของ Orbitrap ทำให้สามารถรับมือกับความท้าทายในการวิเคราะห์ที่ยากลำบากซึ่งอาจนำไปสู่ผลกระทบที่มีค่าใช้จ่ายสูงสำหรับผู้ผลิตยา เครื่อง Orbitrap รองรับซอฟต์แวร์ CDS Chromeleon จาก Thermo Scientific ซึ่งพร้อมสำหรับการปฏิบัติตามข้อกำหนด กำลังถูกใช้อย่างแพร่หลายโดยบริษัทผลิตยาในหลายประเทศที่ เมื่อความท้าทายในงานทดสอบสิ่งเจือปนของยามีความซับซ้อน การลงทุนในเครื่องมือที่เหมาะสมจะช่วยให้สามารถรับมือกับความซับซ้อนนี้และลดต้นทุนจากผลลัพธ์ที่ผิดพลาดได้
จากทั้งหมดจะสรุปได้ว่าการใช้เทคโนโลยี Orbitrap ในการวิเคราะห์สิ่งเจือปนในยา Duloxetine ช่วยเพิ่มความแม่นยำในการตรวจจับ N-Nitroso Duloxetine ซึ่งเป็นสิ่งเจือปนที่อาจส่งผลกระทบต่อความปลอดภัยและประสิทธิภาพของยา การใช้ Orbitrap ช่วยให้สามารถแยกสารที่มีค่า m/z ใกล้เคียงกันได้อย่างแม่นยำ ลดปัญหาการซ้อนทับของพีคและลดสัญญาณรบกวนจากพื้นหลัง การวิเคราะห์ด้วยความละเอียดสูงนี้ไม่เพียงแต่เพิ่มความเชื่อถือในการตรวจจับสิ่งเจือปน แต่ยังช่วยป้องกันการเรียกคืนผลิตภัณฑ์โดยไม่จำเป็น และลดความเสียหายทางการเงินจากผลบวกลวง การใช้ Orbitrap ยังช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการวิเคราะห์ โดยลดเวลาในการพัฒนาและระยะเวลาในการทดสอบ ซึ่งเป็นประโยชน์อย่างมากในกระบวนการผลิตยา การลงทุนในเทคโนโลยีนี้จึงเป็นการตัดสินใจที่สำคัญสำหรับบริษัทผู้ผลิตยาในการรักษามาตรฐานความปลอดภัยและลดความเสี่ยงจากการทดสอบสิ่งเจือปนที่ไม่ถูกต้อง
References: USP nitrosamine exchange community
https://nitrosamines.usp.org/t/n-nitroso-duloxetine-recall-back-in-the-news/11690